-July达拉斯，2019年24日-美国西南大学研究人员发现的一种新的分子机制显示，目前用于治疗乳腺癌患者的药物中，不到10%可以更有效地治疗所有使用这种药物的癌症，包括卵巢癌和前列腺癌。这项新研究还揭示了一种潜在的生物标志物，表明这些被称为PARP抑制剂的药物可以在抗癌治疗中释放。

“这些发现可以使受益于这些药物的患者数量增加两倍、三倍或四倍。高达70%的乳腺癌患者现在可以成为很好的候选人，”绿色中心主任w李克劳斯博士说。获得UT西南大学生殖生物学。“我们发现PARP抑制剂的作用机制与之前确定的不同，它依赖于BRCA依赖的DNA修复途径。”这项研究有助于解释为什么乳腺癌患者即使没有BRCA基因突变也能对PARP抑制剂产生反应。

克劳斯团队的研究成果发表在7月24日的《分子细胞》杂志上。PARP抑制剂于2014年被FDA批准用于治疗BRCA突变的卵巢癌，这是一种罕见的基因突变，可以阻止癌细胞中的DNA修复途径。FDA还在2018年批准了PARP抑制剂用于乳腺癌治疗。目前，医生开出PARP抑制剂，使第二条DNA修复通路失效，使癌细胞难以存活。

克劳斯博士的实验室发现，尽管DNA修复的斗争正在进行，PARP抑制剂也在争夺癌细胞其他部分的主导地位。这是一场科学之前未知的重要而有效的斗争。PARP抑制剂也攻击制造蛋白质的机器，称为核糖体。

“癌细胞对核糖体上瘾。癌细胞的快速生长需要蛋白质来支持细胞分裂和细胞内的其他必要过程。”如果你可以减缓或抑制核糖体的产生，那么你就可以减缓癌细胞的生长，”克劳斯博士说。

这一新的认识改变了科学家和临床医生对PARP抑制剂及其临床应用的看法，自2005年首次发现以来，他们一直专注于DNA修复途径。PARP抑制剂获得FDA批准需要十几年的时间。基于Kraus博士的发现的PARP抑制剂的新应用可以更快地到达患者，因为三种PARP抑制剂已经被批准和使用。

“历史上，癌症需要突变的BRCA基因对PARP抑制剂敏感。这是大多数科学家和临床医生的想法，”克劳斯博士说。"但是这个领域现在意识到这是不正确的."Kraus博士提到的实现来自于中国最近的实验室科学、临床前研究和临床试验，这些研究表明PARP抑制剂在没有BRCA突变的情况下是有效的。但到目前为止，还没有对这些影响的明确的分子解释。

这项新研究完全绘制了这一分子途径，并确定了一个潜在的生物标志物，即临床试验，这可能表明哪些患者可能受益于PARP抑制剂。生物标记基于一种叫做DDX21的蛋白质，这种蛋白质是在称为核仁的小亚细胞间隔中产生核糖体所必需的。DDX21在细胞核中的存在和功能需要PARP抑制剂的靶点PARP-1。

用PARP抑制剂处理阻断DDX21的功能，使其渗出核仁并在整个细胞核中释放，从而抑制核糖体的产生。核仁中DDX21的高水平表明癌症可能对PARP抑制剂有最强的反应。

Kraus团队通过检查广泛的乳腺癌细胞发现了新的途径和潜在的生物标志物，其中一些细胞天然具有低水平的PARP。PARP水平低的细胞的行为类似于PARP抑制剂降低PARP活性的细胞。这一发现基于15年的PARP研究，因此克劳斯博士的实验室团队将PARP-1的分子模型放在了他的生日蛋糕上。

“我们首先试图确定新的分子机制，并进行这样的研究。我们不知道这项研究将在哪里发挥作用，”他说。“我们从纯粹的基础科学家开始，但随着研究的进展，临床相关性变得更加明显。”