多能细胞可以产生身体的所有细胞，这是研究人员渴望控制的力量，因为它为再生医学和移植器官培养打开了大门。但多能性仍然是科学的黑匣子，由未知遗传(基因表达)和表观遗传信号(控制基因表达的生化标记，如开/关开关)控制。由西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的玛丽亚布拉斯科领导的端粒和端粒酶组现在发现其中一种表观遗传信号，这是在十年前开始的一次侦探任务之后。
这是解决观察到多能性现象与染色体末端端粒保护结构之间强有力联系的一个难题 - 一种蝴蝶效应，其中仅存在于端粒中的蛋白质显示出对其的全局作用。基因组。这种蝴蝶效应对于启动和维持多能性至关重要。
端粒的DNA指导产生称为TERRA的长RNA分子。CNIO研究人员发现，TERRAs通过Polycomb蛋白作用于多能性的关键基因，Polycomb蛋白通过在基因上沉积生化标记来控制决定早期胚胎细胞命运的程序。反过来，调节TERRA的开/关开关是仅存在于端粒中的蛋白质; 这种蛋白质是TRF1，它是端粒保护复合物的一种成分，叫做shelterin。新结果将于本周发布在eLife期刊上。
为什么端粒基因需要多能性?
大约十五年来，人们已经知道如何通过作用于某些基因来将多能性的能力恢复到细胞中。然而，研究人员注意到，如果TRF1基因被关闭，这个配方不起作用。此外，当诱导多能性时，TRF1是最活化的基因之一。这些事实引起了研究人员的兴趣。为什么TRF1，一种产品只在端粒中发现的基因，激活得如此之多，这怎么可能对多能性至关重要?
“我们无法理解处理端粒维持的基因如何对多能性这样的全球过程产生如此深远的影响，”CNIO端粒和端粒酶组负责人Maria Blasco说。
在正常iPS细胞(诱导多能干细胞)中，TRF1高度表达，Polycomb(PRC2)复合物(包括EDD，EZH2和Suz12)与基因组弱结合，并且表达多能性基因。在TRF1耗尽后，TERRA增加其表达，该事件导致PRC2募集到参与控制多能性和分化以及建立K27me3表观遗传标记的基因，改变它们的表达。图片来源：CNIO
为了找到解释，他们决定通过分析整个基因组表达的变化来进行随机搜索，当TRF1的表达被阻止时 - 就像盲目地将大网投入海中以查看其中的内容。“我们看到TRF1具有巨大但非常有组织的效果，”Blasco解释道。
许多基因的表达被改变，其中80%以上与多能性现象直接相关。研究人员还指出，许多这些基因受Polycomb调控，Polycomb是一种蛋白质复合物，在胚胎发育的早期阶段非常重要，并指导细胞专门研究成体的不同细胞类型。
链接是TERRA
但他们仍然不明白Polycomb和TRF1之间的联系是什么。然而，去年，Blasco集团发现端粒产生的TERRA分子与Polycomb通信，并且它们共同构建端粒结构。
研究人员决定分析TERRA与整个基因组之间的相互作用，果然，他们发现TERRA坚持由Polycomb调控的相同基因。这表明TERRA是TRF1与多能性之间的联系。
TRF1“ 通过一种新机制改变这些细胞的表观遗传景象，对多能细胞的转录产生蝴蝶效应，这种机制涉及TERRA介导的Polycomb作用的变化，”研究人员在eLife中写道。
正如该研究的第一作者RosaMarión所解释的那样，“这些研究结果告诉我们，TRF1对于重编程特化细胞和维持多能性至关重要。”