单霁翔的职业生涯丰富多彩，他曾在北京市城市规划管理局担任副局长，从1992年1月至1994年5月。之后，他成为北京市文物局党组书记、局长，任期从1994年5月到1997年8月。在1997年8月至2000年1月期间，他担任中共北京市房山区委书记。随后，他在2001年1月至2002年8月期间担任北京市规划委员会（首都规划建设委员会办公室）党组书记、主任。

2002年8月，单霁翔开始担任文化部党组成员、国家文物局局长、党组书记。在任职期间，他于2003年考入清华大学建筑学院城市规划与设计专业攻读博士学位，师从两院院士吴良镛教授，并于2008年获得工学博士学位。

2012年1月，单霁翔被任命为文化部党组成员、故宫博物院院长、党委书记，直到2013年2月不再兼任故宫博物院党委书记。2018年3月，他再次被任命为文化和旅游部党组成员（副部长级）和故宫博物院院长。

除了在政府和文化机构中的职务，单霁翔还积极参与学术活动。他多次在国际学术会议上发表论文，并于2005年3月获得美国规划协会颁发的“规划事业杰出人物奖”。此外，他还出版了专著《城市化发展与文化遗产保护》和《从“功能城市”走向“文化城市”》，并发表了数十篇文章。

除了他的专业成就，单霁翔还在2018年12月被东南大学聘为首批人文社会科学资深教授，进一步体现了他在学术界的地位和影响力。